L’Affaire Spironolactone

Proposition de traduction de “The Case Against Spironolactone”, texte de Beverly Cosgrove, 22 Décembre 2018, Version 18.

Qu’est ce qui ne va pas avec la Spironolactone? Tout un tas de choses.

La spironolactone (“spiro”) est un diurétique épargneur de potassium et un stéroïde fréquemment prescrit aux USA aux personnes trans assigné·e·s garçon à la naissance (AMAB) dans le cadre de leur traitement hormonal. Pourtant, ce médicament a de nombreux effets secondaires mentaux, plus ou moins graves, et peut causer des changements corporels que beaucoup des femmes trans pourraient considérer comme défigurants, et pourrait interférer dans le développement de la poitrine et autres “féminisations”.

La Spiro a commencé à être prescrite aux femmes trans au début des années 90, lorsque les dangers de la prise d’estrogènes tels que l’éthinylestradiol ou le Premarin ont commencé à être connus. L’utilisation d’estradiol seul, sans aucun antiandrogène, peut être capable de diminuer la testostérone jusqu’à des niveaux de femmes cis. (Réfs 2,3,4,5) Cependant, dans les années 1990, les dangers liés aux estrogènes étaient connus pour être proportionnels à la dose, et de nombreuses études ont démontré un haut risque de maladies cardiovasculaires lors des 2 premières années de traitement hormonal. (Réf 6) À l’époque, les études considéraient abusivement que tous les estrogènes, sans distinction, et toutes les progestines, sans distinction, comportaient les mêmes danger ; une erreur qui se répète encore aujourd’hui. (Réf 7) En raison de leur réticence à prescrire des hautes doses d’estrogènes, la Spiro a été ajoutée à de nombreux régimes hormonaux aux USA afin d’aider la diminution des taux de testostérone et à stopper ses effets.

La Spironolactone ne “féminise” PAS significativement, bien qu’elle soit connue pour provoquer des gynécomasties chez les hommes cis. Elle est uniquement utilisée pour réduire les taux de testostérone, et donc ses effets, un travail que l’estradiol ferait si un régime adéquat d’estradiol seul était suivi à la place. Aujourd’hui, les personnes trans AMAB aux USA commencent souvent leur traitement hormonal par un “protocole orthodoxe” consistant à prendre 2 à 4 mg/jour d’estradiol sous forme orale + 200 mg/jour de Spironolactone. Les médecins privilégient cette approche car elle donne une diminution de la capacité érectile assez rapide ce qui peut vite procurer un soulagement d’une éventuelle dysphorie génitale.

Mais, il y a des problèmes associés à la Spiro que votre docteur ne vous dit peut-être pas.

La spiro rend encore plus difficile la possibilité aux patient·e·s d’atteindre un équilibre hormonal “normal” de femme cis. Il y a deux conséquences à la prise de spiro : 1, l’incapacité à arriver à des niveaux de testostérone de femmes cis, et 2, la résistance à une utilisation “normale” de l’estradiol. Ces deux effets arrivent simultanément.

La première conséquence est que, pour réduire la testo, la spiro n’est pas très efficace. Une étude à long terme sur les patient·e·s de la New York Clinic a montré que la spiro était inutile pour atteindre les objectifs basiques des traitements hormonaux. “A notre étonnement, nous n’avons pas trouvé que la Spironolactone ait aidé à la suppression de la testostérone et avons en outre trouvé qu’elle semblait réduire la capacité à arriver aux niveaux d’estradiol sérique désirés.” (Réf. 25) Dans une autre étude récente sur des patient·e·s suivant un protocole à base de Spironolactone et d’estradiol, suivi·e·s jusqu’à 3 ans et demi, il a été montré que la majorité n’a pas atteint les niveaux de testo des femmes cis dans les 2 premières années, avec seulement la moitié les atteignant la 3ème année. “Les patient·e·s ayant un IMC “normal” [NdT : IMC compris entre 18,5 et 25] ont commencé avec les plus hauts taux de testostérone et ont enregistré les plus fortes baisses entre le rendez-vous initial et 9 mois après mais semblaient malgré tout incapables d’atteindre les valeurs physiologiques des femmes cis”. Les patient·e·s ayant un IMC supérieur à 30 et pour qui la testo était déjà plus basse que la moyenne ont eu plus de succès pour diminuer la testostérone, mais les résultats demeuraient quand même modestes. (Réf 23) Dans le schéma ci-dessous, tiré de la même étude, la bande jaune représente le taux de testo “normal” chez une femme cis. C’est seulement après 3 ans de traitement qu’au moins la moitié des patient·e·s sont descendu·e·s dans cette bande jaune. Comparez ça à la chute rapide de la testo causée ne serait-ce que par une seule injection d’estradiol, en aussi peu de temps que 36 heures. “La suppression des niveaux de testostérone plasmatique, passant d’une moyenne de 760 ng/dL… chez de jeunes hommes adultes “normaux” [NdT : cisgenres, dyadiques et sains]… à 123 ng/dl a été notée 36 heures après l’administration d’estradiol.” (Réf 2)

Deuxième conséquence : la prise de spiro, pour des raisons qui ne sont pas bien comprises, semble empêcher les patient·e·s d’atteindre les niveaux sanguins d’estradiol attendus. Dans une étude récente, les patient·e·s sous spiro étaient incapables d’atteindre les taux attendus. “Les niveaux d’estradiol chez les patient·e·s ne correspondaient ni au dosage administré ni à leur IMC. Il n’y a pas eu de changement détectable des niveaux d’estradiol sérique bien qu’iels ont pris et continué à prendre ce qui était supposé être des doses supra-physiologiques d’estradiol exogène” (Réf 23)

La Spironolactone fait monter les taux de cortisol des patient·e·s. (Réf. 1) Des patient·e·s prenant de la spiro à des doses aussi basses que 25 mg/jour ont vu leur niveau de cortisol augmenter significativement en quelques semaines. (Réf 8) Pourtant, les dosages typiques chez les femmes trans sont de 200 mg/jour, bien qu’on sache qu’au-delà de 100 mg ses effets diminuent. Normalement, le taux de cortisol circulant est étroitement contrôlé par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).  Une caractéristique clé de l’axe HHS est la régulation par rétroaction négative, par laquelle le cortisol supprime sa propre sécrétion. La spiro active l’axe HHS. Cependant, l’activation chronique de l’axe HHS peut jouer un rôle pathogène dans une vaste gamme de troubles métaboliques et psychiatriques courants, notamment l’obésité, la dépression et les dysfonctionnements cognitifs associés à l’âge. (Réf 1) En particulier, des dépressions ne répondant pas aux traitements antidépresseurs courants ont été observées chez des patient·e·s atteint-e-s d’hypercortisolisme dû à une perturbation de l’axe HHS, qui se résout généralement d’elle-même une fois la cause éliminée.  (Réf 16,18)

Résultats de l’enquête auprès de plus de 200 patient·e·s sous spironolactone, sur le Groupe Facebook “The MTF Trans HRT Hormone Forum”, fondé en décembre 2014. Environ 9800 membres [NdT : plus de 11000 membres au moment de la traduction, en mai 2019]. (Réf. 15)

Plaintes relative à la spironolactone chez les femmes trans
Besoin d’uriner fréquemment 185
Léthargie, lassitude, faiblesse, fatigue 116
Troubles cognitifs de “brain fog” 85
Troubles de la mémoire à court terme 81
Crampes aux jambes 72
Graisse viscérale 72
Etourdissements 67
Anxiété 59
“Féminisation” insatisfaisante (par exemple : développement mammaire insatisfaisant) 59
Dépression 59
Envies de nourriture salée 53
Crampes abdominales ou diarrhées 36
Démangeaisons 34
Constipation 30
Baisse de testostérone insuffisante 27
Hauts taux de potassium 23
Déshydratation sévère 21
Pas d’effets secondaires significatifs remarqués 21

Les effets de la spiro sur les récepteurs des minéralocorticoïdes du cerveau sont complexes. Le principal résultat de l’augmentation du cortisol est un effet handicapant sur certains processus de pensée, une attention sélective, une mémoire visuo-spatiale et une flexibilité/capacité mentale instables. Il y a aussi une modulation, tant à la hausse qu’à la baisse, de la panique, de l’anxiété ainsi que de la capacité à résister au stress. (Réf. 10) Étant donné que le début de la transition hormonale d’une personne trans peut être l’une des périodes les plus stressantes de sa vie, il n’est pas surprenant que les patient·e·s sous spironolactone se plaignent de « brain fog » [NdT : littéralement, “brouillard cérébral”], de mémoire défaillante, d’irritation, d’anxiété et de crises de panique. Cela soulève également la question suivante : le début d’un traitement hormonal féminisant à base de spiro pourrait-il aussi expliquer un accroissement de la fréquence d’automutilations, de comportements de dépendance et de suicides dans la communauté trans? Les données pour répondre à cette question manquent, mais le risque semble cohérent et clair, et cet ensemble de troubles – brain fog, mémoire défaillante, léthargie, dépression, anxiété et crises de panique – sont largement connus dans la communauté trans. (cf. Réf 11 et tableau ci-dessus) Il est particulièrement inquiétant de constater que, si un·e patient·e est déjà déprimé·e, l’ajout de spironolactone accroisse considérablement le niveau d’hypercortisolisme induit, créant une rétroaction qui piège la personne dans un état dépressif qui ne répond pas aux antidépresseurs. (Réf. 18)

Mais la spiro peut même saboter les changements physiques recherchés par les femmes trans à travers les traitements hormonaux. L’augmentation du cortisol est associée à l’accumulation de graisse viscérale — amas graisseux enveloppant les organes internes au niveau abdominal et produisant un ventre gonflé. Il est important de différencier la graisse sous-cutanée, qui est plutôt molle “comme de la gelée”, et la graisse viscérale qui se trouve derrière la paroi abdominale. Les graisses viscérales requièrent des efforts diététiques ou sportifs importants pour être éliminées, et ne peuvent pas être enlevées par la chirurgie plastique ordinaire. (Réf 20) Cette graisse viscérale est due à l’augmentation du cortisol. Le terme informel “spiro belly” [NdT : “spiro bedaine”] existe en raison du sentiment que les personnes sous hautes doses de spiro depuis longtemps (plus d’1 an à 200 mg/jour) semblent souvent avoir un ventre proéminent caractéristique. Une fois la graisse viscérale accumulée, il sera difficile d’atteindre un ratio taille/hanches typique, même si la spiro est arrêtée et qu’un régime ou de l’exercice sont tentés. Une recherche sur de jeunes filles [cisgenres] avec un IMC élevé a mis en évidence une corrélation entre des niveaux plus élevés de cortisol et la présence de graisses viscérales, ainsi que le mobilisation de graisses périphériques vers la région centrale – la direction inverse de celle recherchée par la plupart des femmes trans (Réf 12). L’association entre l’hypercortisolisme, les troubles dépressifs majeurs, et les dépôts de graisses viscérales est un fait bien établi. (Réf 17)

Enfin, l’usage de la spiro est associé à un faible développement mammaire chez les femmes trans. Une étude préliminaire a montré que les patient·e·s utilisant la spiro plutôt qu’un autre anti-androgène (comme l’acétate de cyprotérone – ou AndrocurⓇ) étaient  significativement plus insastisfait·e·s de leur développement mammaire. (Réf 13) À ce stade, la causalité est incertaine, mais on sait que chez l’humain, des taux élevés de cortisol ont des effets suppresseurs sur l’hormone de croissance, ce qui se traduit par une taille du corps plus petite (Réf 14) et peut-être aussi, par une plus faible croissance des seins plus tard dans la vie. Les femmes trans sont doublement pénalisées par l’utilisation de la spiro dans ce contexte, car la hausse du ratio tour de poitrine/tour de taille sera DOUBLEMENT sabotée — le parfait opposé de la “silhouette en sablier”.

Si vous prenez de la Spironolactone en ce moment, et que vous voulez arrêter, faites attention — arrêter la spiro soudainement sans s’y préparer et difficile et risqué, et votre médecin a très peu de chances de comprendre certains des problèmes que vous rencontrerez. J’écrirai bientôt un article sur les aspects pratique du sevrage, mais si vous êtes pressé·e, vous pouvez consulter les ressources et certaines expériences dans le groupe facebook HRT pour plus d’information. Aussi, l’expérience suggère que la plupart des femmes trans sous mégadoses de spiro (200 mg ou plus) peuvent baisser à 100mg/jour sans effet boomerang (parlez-en à votre médecin). Cependant, la meilleure solution reste de ne jamais commencer.

Permettez-moi d’exposer ici quelques opinions personnelles. La Spironolactone fait partie des traitements hormonaux sur la base des recommandations de l’Endocrine Society (Réf. 19, 21 ; et tableau ci-dessous), entre autres. En établissant des standards pour des niveaux d’estradiol basés sur des données des années 1990 relatives aux risques du Premarin et du Prover – les plus dangereuses formes de traitement hormonaux – et en ignorant la réduction des risques du 17b-estradiol par voie parentérale, iels ont créé un standard artificiel basé sur ce qu’iels ne savaient pas plutôt que sur ce qu’iels savaient. Les risques de niveaux d’estradiol autour de  300-500 pg/mL obtenus par injection sont de loin plus faibles que les risques de suicide, les épisodes psychotiques ou les troubles mentaux persistants dus aux troubles de l’humeur causés par les antiandrogènes que les médecins offrent à leurs patient·e·s pour les maintenir en-dessous de ces taux. C’est simplement une mauvaise analyse des risques. J’ai écrit plus en détail sur ce sujet dans un autre article. (Réf 7) Il est important de noter que la version de 2009 des directives de l’Endocrine Society mentionne même les injections d’estradiol (Réf 19) mais se réfère tout de même à la Spironolactone.
Une dernière chose, cette fois une spéculation : il semble possible, si on se base sur les observations, que des hauts taux de testostérone procurent une certaine protection contre les élévations de cortisolémie dues à la Spironolactone, de telle sorte que les tests du médicament sur des hommes cis volontaires ne semblent pas avoir montré de si gros effets secondaires lorsque le médicament a été originellement testé, ce qui a conduit à la situation d’aujourd’hui où les forts dosages des femmes trans entraînent ces effets surdimensionnés.

“Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, Hembree et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 11, 1 November 2017, Pages 3869–3903. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658
[NdT : Nous avons illustré cet article avec ces recommandations de l’Endocrine Society de 2017, et non celles de 2009 comme dans l’article original de Beverly Cosgrove. On note, par rapport à l’article de 2009, que les dosages recommandés de spironolactone ont augmenté de 100-200 mg/j à 100-300 mg/j entre les deux versions]

Le corps médical se doit, pour la communauté trans, de reconsidérer la balance bénéfice/risque de l’usage de la Spironolactone comme antiandrogène. Non seulement parce qu’il y a des preuves montrant que la spiro peut interférer avec le but premier des traitements hormonaux, mais aussi parce que la spiro pourrait être directement responsable de la souffrance des patient·e·s en ayant un effet dévastateur sur leurs aptitudes cognitives et en compromettant leur capacité à résister au stress — une charge très lourde pour cette minorité déjà grandement exposée au stress.


QUELQUES PREUVES ANECDOTIQUES

“Le déficit de mémoire à court terme et les troubles cognitifs étaient des effets secondaires incapacitants obtenus après 1 mois de traitement d’une dose de 25 mg. A cela s’ajoutaient des bleus inhabituels, des étourdissements, une fatigue chronique… cela m’a incité à arrêter le traitement. Je n’imagine même pas ce qui aurait pu arriver avec les doses habituellement plus élevées.”
MT, Décembre 2016

“J’ai été sous cette saloperie pendant 21 mois. J’ai baissé de 200 mg/jour à 100, puis 50, puis 0. C’était en octobre de cette année. Depuis tous les symptômes sont partis. J’ai aussi arrêté la finastéride. Je suis passée des pilules et progé orale à de l’estradiol valerate (EV) et de la progé injectables. 5 mg d’EV et 20 mg de progé tous les 3,5 jours. Je me sens beaucoup mieux.”
KA, Déc. 2016.

“Après en avoir pris pendant 4 ans, j’ai juste arrêter de bloquer la T tout court. J’étais sous injections d’estradiol valerate et pourtant ma T était à 400 [ng/dL] ! Croyez-moi, la Spiro est une merde. Elle m’a coûté mon boulot. Le brain fog, et les pertes de mémoire à court terme pourraient être permanents. La dépression a augmenté, sans parler des capacités de mémorisation à long terme que j’ai perdues.”
SL, Décembre 2016

“J’ai eu plein de problèmes émotionnels/cognitifs avec la Spiro qui se sont remarquablement réduits quand je l’ai arrêtée après deux années (mon haut niveau d’estradiol me le permettant).”
BRB, Décembre 2016

“J’ai eu une crise d’étourdissement grave et une éruption cutanée avec de fortes démangeaisons. Mes colocataires ont cru au départ que c’était la piqûre d’un insecte et ont confirmé plus tard que cela ne ressemblait à aucune piqûre d’insecte qu’iels connaissaient. L’éruption cutanée a grossi et les démangeaisons se sont intensifiées pendant une semaine, puis tout a disparu un jour ou deux après que j’aie arrêté la Spiro. Quand j’étais sous Spiro, j’ai ressenti de plus grandes difficultés à organiser ma pensée, des déraillements de pensée plus fréquents, et des pensées plus imprécises et impulsives. Cela a eu de graves répercussions sur ma performance au boulot, car je dois beaucoup m’appuyer sur la mémorisation de procédures de diagnostic pour résoudre des problèmes informatiques. Les effets secondaires mentaux de la Spiro se sont dissipés rapidement après que j’ai arrêté d’en prendre.”
RM, Décembre 2016

“Personnellement, je ne supporte pas la Spiro ! J’en ai pris depuis le mois de mai… demain ça fera 7 mois. J’ai eu de graves effets secondaires depuis le début. Voilà la liste : fatigue, pertes de mémoire, brain fog, étourdissements, anxiété, faible développement mammaire, grave dépression, constipations, déshydratations, et basse tension artérielle. Cela m’a mis la misère dès le début. Je la prends en pilule. Je réfléchis à demander à mon médecin de passer aux injections, de changer pour la progestérone et de laisser monter mon estradiol.”
JMS, Décembre 2016

“J’en ai pris pendant 6 mois à faible dose, j’ai arrêté d’en prendre puis j’ai augmenté mon estradiol et ma progestérone. Je ne voulais pas et ne veux pas mal commencer mon traitement. J’avais déjà des effets secondaires mentaux.”
DBS, Décembre 2016

“Mon endoc a commencé à me prescrire de la Spiro à 200 mg/jour avec de l’estradiol et j’ai commencé à avoir de la difficulté à respirer, des migraines incapacitantes (que je n’avais jamais ressenti avant / pas du genre à avoir mal au crâne), une anxiété accrue, de la fatigue, etc. Elle ne croyait pas que c’était la spiro (et il n’y a pas des masses d’info sur la spiro en ligne??) mais on l’a arrêtée et je ne peux pas vous dire à quel point je me sens mieux”
DS, Janvier 2018

“J’ai commencé avec des pilules d’Estradiol et de Spiro.. Mes taux d’estro et de T n’allaient nulle part. Après 6 mois, je suis passée aux injections d’estradiol valerate et j’ai arrêté la Spiro, grâce à ce forum [NdT : MtF Trans HRT]. Maintenant, je suis constamment dans ma plage idéale des taux d’estro et de T. C’est tout à fait possible sans la Spiro.”
AA, Janvier 2018

“Je suis passée de la spiro à l’androcur il y a quelques jours. D’accord, c’est toujours un anti-androgène, mais c’est le moindre des deux maux, comme l’a dit Beverly dans un post précédent où j’ai posé la question. En quelques jours, le brain fog avait complètement disparu, j’ai davantage d’énergie et je ne me sens plus constamment fatiguée. Je n’ai plus tout le temps envie de faire pipi. Arrêter la spiro ne peut que vous faire du bien. Si le bilan sanguin que je vais faire la semaine prochaine m’indique de bons niveaux d’estro, j’arrêterai l’androcur aussi.”
EC, Janvier 2018

“J’ai une mauvaise réaction aux anti-androgènes. Je ne prends désormais plus de spironolactone, je féminise rapidement, je me sens en très bonne santé, et je n’ai plus de brain fog ou d’autres symptômes typiques d’une longue exposition aux anti-androgènes. Je prends juste de l’estradiol valerate à un dosage normal, en injection sous-cutanée deux fois par semaine, pour garder des niveaux plus stables, et de la progestérone micronisée. Je suis pré-op, et sans anti-androgènes ma testostérone est plus basse que les niveaux d’une femme cis.”
JM, Janvier 2017

“J’ai arrêté mon traitement de Spiro de 200 mg/jour. J’ai augmenté ma dose d’estradiol de 4 à 8 mg. Mon taux d’estradiol a augmenté, celui de testo a chuté, et ma libido est revenue. Ça a bien marché pour moi. Au prochain rdv avec mon médecin, dans deux semaines, je lui demanderai de me faire passer des pilules aux injections.”
SK, Janvier 2018

“Moi aussi je me sens 1000 fois mieux depuis que j’ai arrêté la Spiro, et que je ne prends plus d’anti-androgènes. J’aime l’estro et la progé pour leur effet suppresseur sur la T. Cela marche nettement mieux que ce que j’aurais jamais cru, presque trop bien en fait.”
RS, Janvier 2018


REFERENCES et LIENS

(1) “Combined Receptor Antagonist Stimulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Test Identifies Impaired Negative Feedback Sensitivity to Cortisol in Obese Men”, Mattsson C, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 94, Issue 4, 1 April 2009, Pages 1347–1352, https://doi.org/10.1210/jc.2008-2054

(2) “ Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol.”, Jones TM, J Clin Endocrinol Metab. 1978 Dec;47(6):1368-73.

(3) “ The effect of oestrogen administration on plasma testosterone, FSH and LH levels in patients with Klinefelter’s syndrome and normal men.” Smals AG, Acta Endocrinol (Copenh). 1974 Dec;77(4):765-83.

(4) “In men, peripheral estradiol levels directly reflect the action of estrogens at the hypothalamo-pituitary level to inhibit gonadotropin secretion.”, Raven G, J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3324-8. Epub 2006 Jun 20.

(5) “Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. II. Effects of estradiol administration in normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men.”, Finkelstein JS, J Clin Endocrinol Metab. 1991 Sep;73(3):621-8.

(6) “Hormone Therapy Dose, Formulation, Route of Delivery, and Risk of Cardiovascular Events in Women: Findings from the WHI Observational Study”, Shufelt C, Menopause. 2014 Mar; 21(3): 260–266.

(7) “What Went Wrong With MTF Hormonal Therapy?”, Cosgrove, B. Traduit en français par Transgrrrls : https://transgrrrls.wordpress.com/2019/01/03/quest-ce-qui-a-mal-tourne-avec-les-traitements-hormonaux-feminisants/
(8) “Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A₁(c) levels in patients with chronic heart failure”, Yamaji M, Am Heart J. 2010 Nov;160(5):915-21

(9) “Spironolactone Dose-Response Relationships in Healthy Subjects”, McInness G, Br. J. clin. Pharmac. (1982), 13, 513-518

(10) “Blockade of the Mineralocorticoid Receptor in Healthy Men: Effects on Experimentally Induced Panic Symptoms, Stress Hormones, and Cognition”, Otte C, Neuropsychopharmacology (2007) 32, 232–238

(11) “Hormone Therapy is Lifesaving — But Why is No One Studying Its Long-Term Effects?“, Out Magazine, Tourjee D, 2016-09-20 09:38
(12) “Stress and Abdominal Fat: Preliminary Evidence of Moderation by the Cortisol Awakening Response in Hispanic Peripubertal Girls”, Donoho C, Obesity (2011) 19, 946–952

(13) “Predictive Markers for Mammoplasty and a Comparison of Side Effect Profiles in Transwomen Taking Various Hormonal Regimens”, Seal LJ, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 12, 1 December 2012, Pages 4422–4428

(14) “Cortisol and growth hormone: clinical implications of a complex, dynamic relationship”, Stratakis CA, Pediatr Endocrinol Rev. 2006 Apr;3 Suppl 2:333-8.

(15) Chart from active survey of over 200 Spironolactone patients, from Online Facebook Group, “The MTF Trans HRT Hormone Forum“, founded Dec. 2014, membership approx 9800.

(16) “Handbook of Stress and the Brain: Stress: integrative and clinical aspects”, Elsevier. pp. 440–

(17) “Increased Intra-Abdominal Fat Deposition in Patients with Major Depressive Illness as Measured by Computed Tomography”, Thakore J, BIOL PSYCHIATRY 1997;41:1140-1142

(18) “Mineralocorticoid receptor function in major depression”, Young EA, Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):24-8.

(19) “Endocrine Treatment of Transsexual Persons:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, Hembree W, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 94, Issue 9, 1 September 2009, Pages 3132–3154

(20) “High visceral fat mass and high liver fat are associated with resistance to lifestyle intervention.”, Thamer C, Obesity (Silver Spring). 2007 Feb;15(2):531-8.

(21) “Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, Hembree WC, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 11, 1 November 2017, Pages 3869–3903

(22) “The 45-year story of the development of an anti-aldosterone

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(23) “Testosterone Levels Achieved by Medically Treated Transgender Women in a United States Endocrinology Clinic Cohort”, Liang J, Endocrine Practice: February 2018, Vol. 24, No. 2, pp. 135-142.

(24) “The effect of oestrogen administration on plasma testosterone, FSH and LH levels in patients with Klinefelter’s syndrome and normal men.” Smals AG, Acta Endocrinol (Copenh). 1974 Dec;77(4):765-83.

(25) “Hormonal Treatment of Transgender Women with Oral Estradiol“, Leinung M., https://doi.org/10.1089/trgh.2017.0035

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