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L’Affaire Spironolactone

Proposition de traduction de “The Case Against Spironolactone”, texte de Beverly Cosgrove, 22 Décembre 2018, Version 18.

Qu’est ce qui ne va pas avec la Spironolactone? Tout un tas de choses.

La spironolactone (“spiro”) est un diurétique épargneur de potassium et un stéroïde fréquemment prescrit aux USA aux personnes trans assigné·e·s garçon à la naissance (AMAB) dans le cadre de leur traitement hormonal. Pourtant, ce médicament a de nombreux effets secondaires mentaux, plus ou moins graves, et peut causer des changements corporels que beaucoup des femmes trans pourraient considérer comme défigurants, et pourrait interférer dans le développement de la poitrine et autres “féminisations”.

La Spiro a commencé à être prescrite aux femmes trans au début des années 90, lorsque les dangers de la prise d’estrogènes tels que l’éthinylestradiol ou le Premarin ont commencé à être connus. L’utilisation d’estradiol seul, sans aucun antiandrogène, peut être capable de diminuer la testostérone jusqu’à des niveaux de femmes cis. (Réfs 2,3,4,5) Cependant, dans les années 1990, les dangers liés aux estrogènes étaient connus pour être proportionnels à la dose, et de nombreuses études ont démontré un haut risque de maladies cardiovasculaires lors des 2 premières années de traitement hormonal. (Réf 6) À l’époque, les études considéraient abusivement que tous les estrogènes, sans distinction, et toutes les progestines, sans distinction, comportaient les mêmes danger ; une erreur qui se répète encore aujourd’hui. (Réf 7) En raison de leur réticence à prescrire des hautes doses d’estrogènes, la Spiro a été ajoutée à de nombreux régimes hormonaux aux USA afin d’aider la diminution des taux de testostérone et à stopper ses effets.

La Spironolactone ne “féminise” PAS significativement, bien qu’elle soit connue pour provoquer des gynécomasties chez les hommes cis. Elle est uniquement utilisée pour réduire les taux de testostérone, et donc ses effets, un travail que l’estradiol ferait si un régime adéquat d’estradiol seul était suivi à la place. Aujourd’hui, les personnes trans AMAB aux USA commencent souvent leur traitement hormonal par un “protocole orthodoxe” consistant à prendre 2 à 4 mg/jour d’estradiol sous forme orale + 200 mg/jour de Spironolactone. Les médecins privilégient cette approche car elle donne une diminution de la capacité érectile assez rapide ce qui peut vite procurer un soulagement d’une éventuelle dysphorie génitale.

Mais, il y a des problèmes associés à la Spiro que votre docteur ne vous dit peut-être pas.

La spiro rend encore plus difficile la possibilité aux patient·e·s d’atteindre un équilibre hormonal “normal” de femme cis. Il y a deux conséquences à la prise de spiro : 1, l’incapacité à arriver à des niveaux de testostérone de femmes cis, et 2, la résistance à une utilisation “normale” de l’estradiol. Ces deux effets arrivent simultanément.

La première conséquence est que, pour réduire la testo, la spiro n’est pas très efficace. Une étude à long terme sur les patient·e·s de la New York Clinic a montré que la spiro était inutile pour atteindre les objectifs basiques des traitements hormonaux. “A notre étonnement, nous n’avons pas trouvé que la Spironolactone ait aidé à la suppression de la testostérone et avons en outre trouvé qu’elle semblait réduire la capacité à arriver aux niveaux d’estradiol sérique désirés.” (Réf. 25) Dans une autre étude récente sur des patient·e·s suivant un protocole à base de Spironolactone et d’estradiol, suivi·e·s jusqu’à 3 ans et demi, il a été montré que la majorité n’a pas atteint les niveaux de testo des femmes cis dans les 2 premières années, avec seulement la moitié les atteignant la 3ème année. “Les patient·e·s ayant un IMC “normal” [NdT : IMC compris entre 18,5 et 25] ont commencé avec les plus hauts taux de testostérone et ont enregistré les plus fortes baisses entre le rendez-vous initial et 9 mois après mais semblaient malgré tout incapables d’atteindre les valeurs physiologiques des femmes cis”. Les patient·e·s ayant un IMC supérieur à 30 et pour qui la testo était déjà plus basse que la moyenne ont eu plus de succès pour diminuer la testostérone, mais les résultats demeuraient quand même modestes. (Réf 23) Dans le schéma ci-dessous, tiré de la même étude, la bande jaune représente le taux de testo “normal” chez une femme cis. C’est seulement après 3 ans de traitement qu’au moins la moitié des patient·e·s sont descendu·e·s dans cette bande jaune. Comparez ça à la chute rapide de la testo causée ne serait-ce que par une seule injection d’estradiol, en aussi peu de temps que 36 heures. “La suppression des niveaux de testostérone plasmatique, passant d’une moyenne de 760 ng/dL… chez de jeunes hommes adultes “normaux” [NdT : cisgenres, dyadiques et sains]… à 123 ng/dl a été notée 36 heures après l’administration d’estradiol.” (Réf 2)

Deuxième conséquence : la prise de spiro, pour des raisons qui ne sont pas bien comprises, semble empêcher les patient·e·s d’atteindre les niveaux sanguins d’estradiol attendus. Dans une étude récente, les patient·e·s sous spiro étaient incapables d’atteindre les taux attendus. “Les niveaux d’estradiol chez les patient·e·s ne correspondaient ni au dosage administré ni à leur IMC. Il n’y a pas eu de changement détectable des niveaux d’estradiol sérique bien qu’iels ont pris et continué à prendre ce qui était supposé être des doses supra-physiologiques d’estradiol exogène” (Réf 23)

La Spironolactone fait monter les taux de cortisol des patient·e·s. (Réf. 1) Des patient·e·s prenant de la spiro à des doses aussi basses que 25 mg/jour ont vu leur niveau de cortisol augmenter significativement en quelques semaines. (Réf 8) Pourtant, les dosages typiques chez les femmes trans sont de 200 mg/jour, bien qu’on sache qu’au-delà de 100 mg ses effets diminuent. Normalement, le taux de cortisol circulant est étroitement contrôlé par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS).  Une caractéristique clé de l’axe HHS est la régulation par rétroaction négative, par laquelle le cortisol supprime sa propre sécrétion. La spiro active l’axe HHS. Cependant, l’activation chronique de l’axe HHS peut jouer un rôle pathogène dans une vaste gamme de troubles métaboliques et psychiatriques courants, notamment l’obésité, la dépression et les dysfonctionnements cognitifs associés à l’âge. (Réf 1) En particulier, des dépressions ne répondant pas aux traitements antidépresseurs courants ont été observées chez des patient·e·s atteint-e-s d’hypercortisolisme dû à une perturbation de l’axe HHS, qui se résout généralement d’elle-même une fois la cause éliminée.  (Réf 16,18)

Résultats de l’enquête auprès de plus de 200 patient·e·s sous spironolactone, sur le Groupe Facebook “The MTF Trans HRT Hormone Forum”, fondé en décembre 2014. Environ 9800 membres [NdT : plus de 11000 membres au moment de la traduction, en mai 2019]. (Réf. 15)

Plaintes relative à la spironolactone chez les femmes trans
Besoin d’uriner fréquemment 185
Léthargie, lassitude, faiblesse, fatigue 116
Troubles cognitifs de “brain fog” 85
Troubles de la mémoire à court terme 81
Crampes aux jambes 72
Graisse viscérale 72
Etourdissements 67
Anxiété 59
“Féminisation” insatisfaisante (par exemple : développement mammaire insatisfaisant) 59
Dépression 59
Envies de nourriture salée 53
Crampes abdominales ou diarrhées 36
Démangeaisons 34
Constipation 30
Baisse de testostérone insuffisante 27
Hauts taux de potassium 23
Déshydratation sévère 21
Pas d’effets secondaires significatifs remarqués 21

Les effets de la spiro sur les récepteurs des minéralocorticoïdes du cerveau sont complexes. Le principal résultat de l’augmentation du cortisol est un effet handicapant sur certains processus de pensée, une attention sélective, une mémoire visuo-spatiale et une flexibilité/capacité mentale instables. Il y a aussi une modulation, tant à la hausse qu’à la baisse, de la panique, de l’anxiété ainsi que de la capacité à résister au stress. (Réf. 10) Étant donné que le début de la transition hormonale d’une personne trans peut être l’une des périodes les plus stressantes de sa vie, il n’est pas surprenant que les patient·e·s sous spironolactone se plaignent de « brain fog » [NdT : littéralement, “brouillard cérébral”], de mémoire défaillante, d’irritation, d’anxiété et de crises de panique. Cela soulève également la question suivante : le début d’un traitement hormonal féminisant à base de spiro pourrait-il aussi expliquer un accroissement de la fréquence d’automutilations, de comportements de dépendance et de suicides dans la communauté trans? Les données pour répondre à cette question manquent, mais le risque semble cohérent et clair, et cet ensemble de troubles – brain fog, mémoire défaillante, léthargie, dépression, anxiété et crises de panique – sont largement connus dans la communauté trans. (cf. Réf 11 et tableau ci-dessus) Il est particulièrement inquiétant de constater que, si un·e patient·e est déjà déprimé·e, l’ajout de spironolactone accroisse considérablement le niveau d’hypercortisolisme induit, créant une rétroaction qui piège la personne dans un état dépressif qui ne répond pas aux antidépresseurs. (Réf. 18)

Mais la spiro peut même saboter les changements physiques recherchés par les femmes trans à travers les traitements hormonaux. L’augmentation du cortisol est associée à l’accumulation de graisse viscérale — amas graisseux enveloppant les organes internes au niveau abdominal et produisant un ventre gonflé. Il est important de différencier la graisse sous-cutanée, qui est plutôt molle “comme de la gelée”, et la graisse viscérale qui se trouve derrière la paroi abdominale. Les graisses viscérales requièrent des efforts diététiques ou sportifs importants pour être éliminées, et ne peuvent pas être enlevées par la chirurgie plastique ordinaire. (Réf 20) Cette graisse viscérale est due à l’augmentation du cortisol. Le terme informel “spiro belly” [NdT : “spiro bedaine”] existe en raison du sentiment que les personnes sous hautes doses de spiro depuis longtemps (plus d’1 an à 200 mg/jour) semblent souvent avoir un ventre proéminent caractéristique. Une fois la graisse viscérale accumulée, il sera difficile d’atteindre un ratio taille/hanches typique, même si la spiro est arrêtée et qu’un régime ou de l’exercice sont tentés. Une recherche sur de jeunes filles [cisgenres] avec un IMC élevé a mis en évidence une corrélation entre des niveaux plus élevés de cortisol et la présence de graisses viscérales, ainsi que le mobilisation de graisses périphériques vers la région centrale – la direction inverse de celle recherchée par la plupart des femmes trans (Réf 12). L’association entre l’hypercortisolisme, les troubles dépressifs majeurs, et les dépôts de graisses viscérales est un fait bien établi. (Réf 17)

Enfin, l’usage de la spiro est associé à un faible développement mammaire chez les femmes trans. Une étude préliminaire a montré que les patient·e·s utilisant la spiro plutôt qu’un autre anti-androgène (comme l’acétate de cyprotérone – ou AndrocurⓇ) étaient  significativement plus insastisfait·e·s de leur développement mammaire. (Réf 13) À ce stade, la causalité est incertaine, mais on sait que chez l’humain, des taux élevés de cortisol ont des effets suppresseurs sur l’hormone de croissance, ce qui se traduit par une taille du corps plus petite (Réf 14) et peut-être aussi, par une plus faible croissance des seins plus tard dans la vie. Les femmes trans sont doublement pénalisées par l’utilisation de la spiro dans ce contexte, car la hausse du ratio tour de poitrine/tour de taille sera DOUBLEMENT sabotée — le parfait opposé de la “silhouette en sablier”.

Si vous prenez de la Spironolactone en ce moment, et que vous voulez arrêter, faites attention — arrêter la spiro soudainement sans s’y préparer et difficile et risqué, et votre médecin a très peu de chances de comprendre certains des problèmes que vous rencontrerez. J’écrirai bientôt un article sur les aspects pratique du sevrage, mais si vous êtes pressé·e, vous pouvez consulter les ressources et certaines expériences dans le groupe facebook HRT pour plus d’information. Aussi, l’expérience suggère que la plupart des femmes trans sous mégadoses de spiro (200 mg ou plus) peuvent baisser à 100mg/jour sans effet boomerang (parlez-en à votre médecin). Cependant, la meilleure solution reste de ne jamais commencer.

Permettez-moi d’exposer ici quelques opinions personnelles. La Spironolactone fait partie des traitements hormonaux sur la base des recommandations de l’Endocrine Society (Réf. 19, 21 ; et tableau ci-dessous), entre autres. En établissant des standards pour des niveaux d’estradiol basés sur des données des années 1990 relatives aux risques du Premarin et du Prover – les plus dangereuses formes de traitement hormonaux – et en ignorant la réduction des risques du 17b-estradiol par voie parentérale, iels ont créé un standard artificiel basé sur ce qu’iels ne savaient pas plutôt que sur ce qu’iels savaient. Les risques de niveaux d’estradiol autour de  300-500 pg/mL obtenus par injection sont de loin plus faibles que les risques de suicide, les épisodes psychotiques ou les troubles mentaux persistants dus aux troubles de l’humeur causés par les antiandrogènes que les médecins offrent à leurs patient·e·s pour les maintenir en-dessous de ces taux. C’est simplement une mauvaise analyse des risques. J’ai écrit plus en détail sur ce sujet dans un autre article. (Réf 7) Il est important de noter que la version de 2009 des directives de l’Endocrine Society mentionne même les injections d’estradiol (Réf 19) mais se réfère tout de même à la Spironolactone.
Une dernière chose, cette fois une spéculation : il semble possible, si on se base sur les observations, que des hauts taux de testostérone procurent une certaine protection contre les élévations de cortisolémie dues à la Spironolactone, de telle sorte que les tests du médicament sur des hommes cis volontaires ne semblent pas avoir montré de si gros effets secondaires lorsque le médicament a été originellement testé, ce qui a conduit à la situation d’aujourd’hui où les forts dosages des femmes trans entraînent ces effets surdimensionnés.

“Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, Hembree et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 11, 1 November 2017, Pages 3869–3903. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01658
[NdT : Nous avons illustré cet article avec ces recommandations de l’Endocrine Society de 2017, et non celles de 2009 comme dans l’article original de Beverly Cosgrove. On note, par rapport à l’article de 2009, que les dosages recommandés de spironolactone ont augmenté de 100-200 mg/j à 100-300 mg/j entre les deux versions]

Le corps médical se doit, pour la communauté trans, de reconsidérer la balance bénéfice/risque de l’usage de la Spironolactone comme antiandrogène. Non seulement parce qu’il y a des preuves montrant que la spiro peut interférer avec le but premier des traitements hormonaux, mais aussi parce que la spiro pourrait être directement responsable de la souffrance des patient·e·s en ayant un effet dévastateur sur leurs aptitudes cognitives et en compromettant leur capacité à résister au stress — une charge très lourde pour cette minorité déjà grandement exposée au stress.


QUELQUES PREUVES ANECDOTIQUES

“Le déficit de mémoire à court terme et les troubles cognitifs étaient des effets secondaires incapacitants obtenus après 1 mois de traitement d’une dose de 25 mg. A cela s’ajoutaient des bleus inhabituels, des étourdissements, une fatigue chronique… cela m’a incité à arrêter le traitement. Je n’imagine même pas ce qui aurait pu arriver avec les doses habituellement plus élevées.”
MT, Décembre 2016

“J’ai été sous cette saloperie pendant 21 mois. J’ai baissé de 200 mg/jour à 100, puis 50, puis 0. C’était en octobre de cette année. Depuis tous les symptômes sont partis. J’ai aussi arrêté la finastéride. Je suis passée des pilules et progé orale à de l’estradiol valerate (EV) et de la progé injectables. 5 mg d’EV et 20 mg de progé tous les 3,5 jours. Je me sens beaucoup mieux.”
KA, Déc. 2016.

“Après en avoir pris pendant 4 ans, j’ai juste arrêter de bloquer la T tout court. J’étais sous injections d’estradiol valerate et pourtant ma T était à 400 [ng/dL] ! Croyez-moi, la Spiro est une merde. Elle m’a coûté mon boulot. Le brain fog, et les pertes de mémoire à court terme pourraient être permanents. La dépression a augmenté, sans parler des capacités de mémorisation à long terme que j’ai perdues.”
SL, Décembre 2016

“J’ai eu plein de problèmes émotionnels/cognitifs avec la Spiro qui se sont remarquablement réduits quand je l’ai arrêtée après deux années (mon haut niveau d’estradiol me le permettant).”
BRB, Décembre 2016

“J’ai eu une crise d’étourdissement grave et une éruption cutanée avec de fortes démangeaisons. Mes colocataires ont cru au départ que c’était la piqûre d’un insecte et ont confirmé plus tard que cela ne ressemblait à aucune piqûre d’insecte qu’iels connaissaient. L’éruption cutanée a grossi et les démangeaisons se sont intensifiées pendant une semaine, puis tout a disparu un jour ou deux après que j’aie arrêté la Spiro. Quand j’étais sous Spiro, j’ai ressenti de plus grandes difficultés à organiser ma pensée, des déraillements de pensée plus fréquents, et des pensées plus imprécises et impulsives. Cela a eu de graves répercussions sur ma performance au boulot, car je dois beaucoup m’appuyer sur la mémorisation de procédures de diagnostic pour résoudre des problèmes informatiques. Les effets secondaires mentaux de la Spiro se sont dissipés rapidement après que j’ai arrêté d’en prendre.”
RM, Décembre 2016

“Personnellement, je ne supporte pas la Spiro ! J’en ai pris depuis le mois de mai… demain ça fera 7 mois. J’ai eu de graves effets secondaires depuis le début. Voilà la liste : fatigue, pertes de mémoire, brain fog, étourdissements, anxiété, faible développement mammaire, grave dépression, constipations, déshydratations, et basse tension artérielle. Cela m’a mis la misère dès le début. Je la prends en pilule. Je réfléchis à demander à mon médecin de passer aux injections, de changer pour la progestérone et de laisser monter mon estradiol.”
JMS, Décembre 2016

“J’en ai pris pendant 6 mois à faible dose, j’ai arrêté d’en prendre puis j’ai augmenté mon estradiol et ma progestérone. Je ne voulais pas et ne veux pas mal commencer mon traitement. J’avais déjà des effets secondaires mentaux.”
DBS, Décembre 2016

“Mon endoc a commencé à me prescrire de la Spiro à 200 mg/jour avec de l’estradiol et j’ai commencé à avoir de la difficulté à respirer, des migraines incapacitantes (que je n’avais jamais ressenti avant / pas du genre à avoir mal au crâne), une anxiété accrue, de la fatigue, etc. Elle ne croyait pas que c’était la spiro (et il n’y a pas des masses d’info sur la spiro en ligne??) mais on l’a arrêtée et je ne peux pas vous dire à quel point je me sens mieux”
DS, Janvier 2018

“J’ai commencé avec des pilules d’Estradiol et de Spiro.. Mes taux d’estro et de T n’allaient nulle part. Après 6 mois, je suis passée aux injections d’estradiol valerate et j’ai arrêté la Spiro, grâce à ce forum [NdT : MtF Trans HRT]. Maintenant, je suis constamment dans ma plage idéale des taux d’estro et de T. C’est tout à fait possible sans la Spiro.”
AA, Janvier 2018

“Je suis passée de la spiro à l’androcur il y a quelques jours. D’accord, c’est toujours un anti-androgène, mais c’est le moindre des deux maux, comme l’a dit Beverly dans un post précédent où j’ai posé la question. En quelques jours, le brain fog avait complètement disparu, j’ai davantage d’énergie et je ne me sens plus constamment fatiguée. Je n’ai plus tout le temps envie de faire pipi. Arrêter la spiro ne peut que vous faire du bien. Si le bilan sanguin que je vais faire la semaine prochaine m’indique de bons niveaux d’estro, j’arrêterai l’androcur aussi.”
EC, Janvier 2018

“J’ai une mauvaise réaction aux anti-androgènes. Je ne prends désormais plus de spironolactone, je féminise rapidement, je me sens en très bonne santé, et je n’ai plus de brain fog ou d’autres symptômes typiques d’une longue exposition aux anti-androgènes. Je prends juste de l’estradiol valerate à un dosage normal, en injection sous-cutanée deux fois par semaine, pour garder des niveaux plus stables, et de la progestérone micronisée. Je suis pré-op, et sans anti-androgènes ma testostérone est plus basse que les niveaux d’une femme cis.”
JM, Janvier 2017

“J’ai arrêté mon traitement de Spiro de 200 mg/jour. J’ai augmenté ma dose d’estradiol de 4 à 8 mg. Mon taux d’estradiol a augmenté, celui de testo a chuté, et ma libido est revenue. Ça a bien marché pour moi. Au prochain rdv avec mon médecin, dans deux semaines, je lui demanderai de me faire passer des pilules aux injections.”
SK, Janvier 2018

“Moi aussi je me sens 1000 fois mieux depuis que j’ai arrêté la Spiro, et que je ne prends plus d’anti-androgènes. J’aime l’estro et la progé pour leur effet suppresseur sur la T. Cela marche nettement mieux que ce que j’aurais jamais cru, presque trop bien en fait.”
RS, Janvier 2018


REFERENCES et LIENS

(1) “Combined Receptor Antagonist Stimulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Test Identifies Impaired Negative Feedback Sensitivity to Cortisol in Obese Men”, Mattsson C, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 94, Issue 4, 1 April 2009, Pages 1347–1352, https://doi.org/10.1210/jc.2008-2054

(2) “ Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol.”, Jones TM, J Clin Endocrinol Metab. 1978 Dec;47(6):1368-73.

(3) “ The effect of oestrogen administration on plasma testosterone, FSH and LH levels in patients with Klinefelter’s syndrome and normal men.” Smals AG, Acta Endocrinol (Copenh). 1974 Dec;77(4):765-83.

(4) “In men, peripheral estradiol levels directly reflect the action of estrogens at the hypothalamo-pituitary level to inhibit gonadotropin secretion.”, Raven G, J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3324-8. Epub 2006 Jun 20.

(5) “Sex steroid control of gonadotropin secretion in the human male. II. Effects of estradiol administration in normal and gonadotropin-releasing hormone-deficient men.”, Finkelstein JS, J Clin Endocrinol Metab. 1991 Sep;73(3):621-8.

(6) “Hormone Therapy Dose, Formulation, Route of Delivery, and Risk of Cardiovascular Events in Women: Findings from the WHI Observational Study”, Shufelt C, Menopause. 2014 Mar; 21(3): 260–266.

(7) “What Went Wrong With MTF Hormonal Therapy?”, Cosgrove, B. Traduit en français par Transgrrrls : https://transgrrrls.wordpress.com/2019/01/03/quest-ce-qui-a-mal-tourne-avec-les-traitements-hormonaux-feminisants/
(8) “Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A₁(c) levels in patients with chronic heart failure”, Yamaji M, Am Heart J. 2010 Nov;160(5):915-21

(9) “Spironolactone Dose-Response Relationships in Healthy Subjects”, McInness G, Br. J. clin. Pharmac. (1982), 13, 513-518

(10) “Blockade of the Mineralocorticoid Receptor in Healthy Men: Effects on Experimentally Induced Panic Symptoms, Stress Hormones, and Cognition”, Otte C, Neuropsychopharmacology (2007) 32, 232–238

(11) “Hormone Therapy is Lifesaving — But Why is No One Studying Its Long-Term Effects?“, Out Magazine, Tourjee D, 2016-09-20 09:38
(12) “Stress and Abdominal Fat: Preliminary Evidence of Moderation by the Cortisol Awakening Response in Hispanic Peripubertal Girls”, Donoho C, Obesity (2011) 19, 946–952

(13) “Predictive Markers for Mammoplasty and a Comparison of Side Effect Profiles in Transwomen Taking Various Hormonal Regimens”, Seal LJ, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 12, 1 December 2012, Pages 4422–4428

(14) “Cortisol and growth hormone: clinical implications of a complex, dynamic relationship”, Stratakis CA, Pediatr Endocrinol Rev. 2006 Apr;3 Suppl 2:333-8.

(15) Chart from active survey of over 200 Spironolactone patients, from Online Facebook Group, “The MTF Trans HRT Hormone Forum“, founded Dec. 2014, membership approx 9800.

(16) “Handbook of Stress and the Brain: Stress: integrative and clinical aspects”, Elsevier. pp. 440–

(17) “Increased Intra-Abdominal Fat Deposition in Patients with Major Depressive Illness as Measured by Computed Tomography”, Thakore J, BIOL PSYCHIATRY 1997;41:1140-1142

(18) “Mineralocorticoid receptor function in major depression”, Young EA, Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):24-8.

(19) “Endocrine Treatment of Transsexual Persons:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, Hembree W, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 94, Issue 9, 1 September 2009, Pages 3132–3154

(20) “High visceral fat mass and high liver fat are associated with resistance to lifestyle intervention.”, Thamer C, Obesity (Silver Spring). 2007 Feb;15(2):531-8.

(21) “Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”, Hembree WC, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 11, 1 November 2017, Pages 3869–3903

(22) “The 45-year story of the development of an anti-aldosterone

more specific than spironolactone”, Menard J, Molecular and Cellular Endocrinology 217 (2004) 45–52

(23) “Testosterone Levels Achieved by Medically Treated Transgender Women in a United States Endocrinology Clinic Cohort”, Liang J, Endocrine Practice: February 2018, Vol. 24, No. 2, pp. 135-142.

(24) “The effect of oestrogen administration on plasma testosterone, FSH and LH levels in patients with Klinefelter’s syndrome and normal men.” Smals AG, Acta Endocrinol (Copenh). 1974 Dec;77(4):765-83.

(25) “Hormonal Treatment of Transgender Women with Oral Estradiol“, Leinung M., https://doi.org/10.1089/trgh.2017.0035

Ce que votre endocrinologue ne sait peut-être pas

Ce que votre endocrinologue ne sait peut-être pas sur les traitements hormonaux féminisants

proposition de traduction de “What Your Endocrinologist May Not Know About MTF Hormone Treatment”, texte de Beverly Cosgrove (18ème mise à jour, le 28/05/2018)

choix d’écriture et de termes plus inclusifs et utilisation de pronoms neutres
les notes de traduction sont reportées sous chaque paragraphe

La prise en charge de la santé des personnes trans est encore souvent fondée sur des preuves médiocres, des hypothèses inappropriées et une inexpérience flagrante.  Il s’agit d’un article sommaire qui décrit certaines erreurs et mauvais choix que font actuellement certain-e-s médecins, y compris des médecins expérimenté-e-s, qui croient adhérer aux standards de soin ou aux meilleures pratiques et qui pensent sincèrement agir de bonne foi dans le meilleur intérêt de leurs patient-e-s. Je ne suis pas professionnelle de santé -je ne suis qu’une experte profane, mais j’ai 35 ans d’expérience en tant que conseillère, chercheuse indépendante et écrivaine/journaliste/administratrice d’un groupe* sur les traitements hormonaux féminisants**. Écrire un article comme celui-ci sera peut-être perçu par certain-e-s comme audacieux et peut-être, d’une certaine façon, comme de l’ingratitude envers des praticien-ne-s reconnu-e-s, et ce n’est pas mon intention. Mon but ici est d’apporter des informations qui pourraient aider les médecins prescript-eur-rice-s à se tenir au courant des plus récentes recherches et expériences cliniques, ainsi que des connaissances collectives tirées d’études de cas d’un groupe international de discussion en ligne sur les THF de plus de 10 000 membres (Réf 20).

*[Forum de discussion et d’entraide sur les traitements hormonaux féminisants hébergé sur facebook : MTF Trans HRT Hormone Forum]

**[Abrégé dans la suite du texte “THF”]

[1] Les traitements à base d’antiandrogènes peuvent être la cause de symptômes de dépression et d’anxiété. Les agonistes de la GnRH* font partie des médicaments qui causent le plus de dépression – (Réf. 1,2) – y compris chez les femmes cisgenres […]. (Réf. 21) Le processus de transition est chargé de stress émotionnel, mais la spironolactone, la finastéride ou le dutastéride fréquemment prescrits sont liés à la dépression, aux troubles cognitifs de « brouillards cérébraux” et à l’anxiété, avec de nombreux témoignages, autant au sein de la communauté que dans les études formelles. Nous craignons que cela puisse être l’un des facteurs qui font que le taux de suicide chez les personnes transféminines reste élevé ou qu’il augmente après le début du traitement hormonal. La possibilité que ces traitements puissent nuire aux patient-e-s ne peut être écartée. Voir mon article sur la spironolactone en particulier.

*[GnRH : lien wiki]

[2] Le paradoxe de l’utilisation généralisée d’antiandrogènes chez les personnes trans,  c’est qu’une transition médicale sûre et efficace est possible grâce à l’œstradiol par injection, par implant sous-cutané, par gel ou par d’autres méthodes parentérales* -sans utiliser aucun antiandrogène. (Réf. 3,4) Il ne s’agit pas d’une méthode théorique, mais d’une méthode prouvée par d’importants groupes de femmes trans, dont moi-même, et d’importantes populations d’hommes cisgenres qui suivent un traitement contre le cancer de la prostate. La majorité des patient-e-s (près de 100 % des patient-e-s AMAB** qui n’avaient jamais reçu d’antiandrogènes auparavant) peuvent finir par obtenir une diminution conséquente de la testostérone pour atteindre des taux semblables à ceux d’une femme cisgenre en utilisant une combinaison d’estradiol parentéral (Réf.8) et (éventuellement, ajouté ultérieurement) de progestérone. (Réf.7) Chez de nombreu-x-ses patient-e-s ou la plupart d’entre elles-eux, les niveaux requis d’estradiol ne peuvent être atteints facilement et en toute sécurité par les œstrogènes administrés oralement, donc les formules injectables, les gels, des patchs ou les implants deviennent nécessaires. L’expérience communautaire montre que les taux d’estradiol se situent entre 200 et 700 pg/ml lorsqu’ils sont administrés par injection. Les taux de testostérone diminuent sur une période d’environ 6 mois pour atteindre la limite supérieure des taux des femmes cisgenres, où ils continuent une baisse plus lente vers l’atrophie testiculaire à partir d’environ 12 mois et se poursuit indéfiniment. L’expérience communautaire montre aussi que le temps nécessaire pour atteindre les taux minimum de testostérone est inversement proportionnel à la dose parentérale d’estradiol, et peut être aussi court que 3-4 semaines -en effet, la chute peut être très rapide. (Réf. 9,10) Il existe des études sur les traitements antiandrogènes*** démontrant leur sûreté et leur efficacité (Réf.8), et les patient-e-s transgenres AMAB rapportent une transition douce et agréable sans les symptômes psychiatriques habituels.

*[parentéral : comprendre par une autre voie que la voie digestive]

**[Assigned Male At Birth, assigné-e garçon à la naissance]

***[ADT dans le texte, pour Androgen Deprivation Therapy, traitement utilisé principalement contre le cancer de la prostate]

[3] L’expérience et la théorie indiquent que les meilleures expériences de féminisation ne peuvent pas être expliquées par le seul taux d’estradiol, mais aussi par la maximisation du taux d’estradiol rapporté au taux total d’oestrogènes. Les traitements idéaux de féminisation exigent que ce pourcentage soit aussi élevé que possible afin de minimiser l’action antagoniste de l’estriol et de l’oestrone en présence d’estradiol (Réf. 5). Le pourcentage le plus régulier estradiol/oestrogènes* ou estradiol/(estrone+estradiol+estrone)** est obtenu par voie parentérale : injections ou implants – ou à moindre niveau par du gel et des patchs (Réf. 6). Pour la même raison, les comprimés ne peuvent pas être combinés efficacement avec des patchs ou des injections – il faut avertir les patient-e-s qui reçoivent des injections de ne pas tenter de « stimuler » leurs effets en prenant des comprimés à côté, car cela ne pourrait qu’entraîner une dégradation d’une partie de la liaison de l’estradiol. Pour éviter les effets antagonistes, un des meilleurs prescripteurs a mis au point un algorithme de choix de traitement basé sur les niveaux d’oestrone et d’oestradiol afin d’obtenir une féminisation optimale, en s’assurant que le rapport oestradiol/(oestrone+oestradiol+oestriol)** reste élevé, indépendamment de la méthode d’administration. (Réf. 7)

*[“E2/Etotal” dans le texte]

**[“E2/(E1+E2+E3) dans le texte]

[4] De nouvelles études démontrent que l’administration parentérale d’estradiol (par voie transdermique ou injection) est très peu associée avec les risques thromboemboliques. (Réf. 12) Il est particulièrement important pour les patient-e-s de plus de 40 ans de commencer avec de l’estradiol par voie parentérale plutôt que par des oestrogènes par voie orale. “Après 40 ans, les formules transdermiques sont recommandées car elles contournent les effets de premier passage et semblent être associées à de meilleurs profils métaboliques.” (22) Les temps où on craignait toutes les formes d’oestradiol en raison de risques supposés élevés de thromboembolie touchent à leur fin. De hautes doses d’estradiol administrées de façon parentérale (voie transdermique, injection, etc…) ne produisent pas d’effets significatifs sur les marqueurs thrombotiques connus pour être associés aux risques de maladies coronariennes et/ou de thromboembolies veineuses. (23) Les anciennes données posologiques étaient extrapolées de façon inappropriée à partir d’études sur les combinaisons de Premarin et de Provera* (Réf. 11) Nous mettons également en avant la nouvelle recherche soutenant la rutine** en tant qu’agent antithrombotique et suggérant que tou-te-s les patient-e-s transgenres AMAB devraient envisager d’en prendre en association avec la prise d’oestrogènes. (Réf 13)

*[La Premarin est un mélange d’oestrogènes conjugués d’origine équine et le Provera est une spécialité constituée d’acétate de médroxyprogestérone. Plus d’information sur l’impact de cette étude dans la prescription de THF ici]

**[également appelée rutoside : lien wiki]

[5] Le remplacement de l’acétate de médroxyprogestérone (Provera)* dans les traitements hormonaux des personnes trans AMAB par de la progestérone, si il suit les tendances observées chez les femmes non-trans, pourrait réduire les risques cardiovasculaires associés de plus de 65%. Une réduction conséquente des risques de cancer a aussi été démontrée. (Réf. 15) Les progestatifs de synthèse ont été associés à des effets secondaires négatifs dans de nombreuses discussions au sein de notre groupe. Une thérapiste a indiqué un taux élevé de symptômes dépressifs ou même psychotiques liés à l’usage du Provera chez les femmes trans. (Réf. 16) Les progestatifs telles que la MPA sont reconnus pour leurs capacités à se lier aux récepteurs de glucocorticoïdes, d’androgènes et de minéralocorticoïdes – ce qui pourrait expliquer la grande variété d’effets secondaires observée lors de la prise de progestines mais nettement moins marquée lors de la prise de progestérone. (Réf. 14)

*[ou MPA, progestatif de synthèse, du groupe des progestatifs C21 qui comprend notamment l’acétate de cyprotérone (Androcur), l’acétate de chlormadinone et la promégestone, qui sont entres autres prescrits par certain-e-s praticien-ne-s en France. lien wiki]

[6] En raison du risque réduit de thrombose veineuse profonde (ou thrombophlébite) et d’insuffisance coronarienne dont il a été question plus haut, nous pensons qu’il n’y a plus de logique générale à abaisser les taux d’œstrogènes chez des patient-e-s trans féminines opéré-e-s en bonne santé aux niveaux de ceux des femmes post-ménopausées, à condition qu’iels n’aient jamais connu une période prolongée (>10 ans) à des taux élevés, en présumant que l’estradiol ait été administré par voie parentérale plutôt que par voie orale. Toutefois, lors de l’ablation des testicules, les besoins en estradiol pour diminuer la testostérone n’existent plus et des doses réduites peuvent être suggérées. Un tableau montrant des doses typiques d’œstrogènes avant et après la castration est disponible ici.

[7] Les patient-e-s qui craignent l’auto-injection dans le quadrant externe supérieur de la fesse ont la possibilité de choisir l’option de l’injection sous-cutanée. Une étude clinique mexicaine récente a démontré que les taux d’absorption et les niveaux sanguins observés avec les deux méthodes étaient remarquablement similaires, pour le cypionate d’estradiol. (Réf. 17). Puisque c’est très facile et indolore, et que les chances de se blesser sont très faibles, ça peut être une option intéressante. Quelques témoignages au sein de la communauté disent qu’il peut être nécessaire d’ajuster légèrement les dosages, suivant l’endroit où l’injection s/c est faite. Les patient-e-s s’injectent avec succès dans le tissu graisseux sous-cutané dans l’abdomen ou au-dessus des hanches. Aujourd’hui, la voie sous-cutanée devient une option courante chez les patient-e-s trans AFAB*. [Réf. 19] Cette méthode est fréquemment utilisée dans certains milieux du système de santé canadien, et elle est devenue cette année la méthode préférée de tou-te-s les patient-e-s trans AMAB et AFAB de la Mayo Clinic** (Réf. 18) Les expériences collectives avec les sous-cutanées sont bonnes. Un récent sondage en ligne dans notre de groupe de + de 10000 membres, a montré que parmi les personnes qui s’injectaient, 61% les faisaient dans la fesse, 28% dans la cuisse et 11% en sous-cutané. Voir notre article pour plus de détails concernant le matériel privilégié et les retours de patient-e-s. L’expérience collective rapporte énormément de recommandations inappropriées concernant le matériel à utiliser (seringues, aiguilles) données par les praticien-ne-s, infirm-ier-ière-s et pharmacien-ne-s, ce qui implique que ces professionnel-le-s ne sont pas au fait des problèmes hydrauliques liés à l’injection d’hormones visqueuses à travers des aiguilles fines.

*[Assigned Female At Birth, assigné-e fille à la naissance]

**[La Mayo Clinic College of Medicine and Science est une fédération hospitalo-universitaire et de recherche aux États-Unis. lien wiki]

Dans notre groupe, les patient-e-s ont rapporté ces erreurs médicales de plus en plus récurrentes :

[8] Des cycles d’injection de quatorze jours sont parfois prescrits pour l’estradiol valerate et cypionate. Les taux d’estradiol dans le sang sont proches de 0 au 14ème jour, causant des sautes d’humeur désagréables, souvent accompagnées de bouffées de chaleur ou de poussées de testostérone indésirables. Non seulement cela rend impossible dans bien des cas la suppression de la testostérone par l’estradiol seul, mais cela alourdit aussi la charge de symptômes psychiatriques du ou de la patiente. Les plus grands intervalles recommandés sont : Estradiol Valerate dans la fesse : 7 jours;  Estradiol Cypionate dans la fesse : 9 jours; Estradiol Valerate dans la cuisse : 5 jours; Estradiol Cypionate dans la cuisse : 5 jours. Les plus grands intervalles recommandés pour les injections sous-cutanées sont au moins aussi longs que pour les injections dans la cuisse, peut-être plus.

[9] Certain-e-s praticien-ne-s, faisant passer leurs patient-e-s des injections d’estradiol valerate au cypionate d’estradiol, prétendent que les dosages sont identiques. Pourtant, on observe que chez certain-e-s patient-e-s, l’Estradiol Cypionate semble avoir une biodisponibilité effective environ 2 à 3.5 fois supérieure [NdT : 1 mg d’EC a autant d’efficacité que 2 à 3.5 mg d’EV], et requiert donc un dosage proportionnellement moindre (bien que sa biodisponibilité théorique soit identique). Une autre erreur est de prendre des décisions basées sur des bilans sanguins faits trop tôt – en raison de la longue durée de diffusion, il n’est pas vraiment possible d’avoir des niveaux d’estradiol fiables avant la 4ème semaine, peut-être encore plus tard avec l’Estradiol Cypionate, en raison de la stabilisation très lente du niveau d’estradiol.

[10] On demande à des patient-e-s de s’injecter dans la cuisses sur de longs intervalles (7 jours ou plus) ou à des doses équivalentes à celles des injections dans la fesse. Autant avec l’EC que l’EV, la biodisponibilité est diminuée de 60% dans la cuisse, par rapport à la fesse, et réduit en proportion la demie-vie. On voit des patient-e-s s’injectant dans la cuisse exprimant souvent des taux sanguins bas et irréguliers comparé à celles et ceux s’injectant dans la fesse (comme recommandé par le fabricant). Avec les patient-e-s s’injectant dans la cuisse, il y a un nombre élevé de témoignages de sautes d’humeurs et d’instabilité émotionnelle. Les patient-e-s qui passent aux injections dans la fesse obtiennent fréquemment la rémission de ces symptômes. Il existe peu ou pas d’études sur les différences d’absorption des hormones à base d’huile injectées dans la fesse plutôt que dans la cuisse. Il s’agit peut-être de nouvelles connaissances et qui demandent à être confirmées, mais elles sont soutenues par de nombreux témoignages de patient-e-s et de données de laboratoires.

De plus, même si les recherches formelles font toujours défaut, nous pensons avoir vu des preuves à ce qui suit :

[11] Autoriser les patient-e-s à ajouter de la progestérone (PAS des progestatifs de synthèse), sous forme orale, à leur traitement hormonal a de nombreux effets bénéfiques, particulièrement pour la peau, les cheveux, et le développement des structures du mamelon et du sein. La progestérone sous forme injectable ou administrée par voie rectale rendent généralement plus facile la suppression totale des antiandrogènes dans les traitements. Ceci est déjà un argument fort pour l’inclusion de la progestérone, ou pour remplacer les traitements initialement à base d’anti-androgènes avec de la progestérone après quelques mois ou une année. De faibles doses de progestérone injectées régulièrement (2 fois/semaine) pourraient être associés à un développement lent, mais sur une très grande durée, de la poitrine. Il y a aussi des preuves anecdotiques où une solution huileuse de progestérone, appliquée directement sur le cuir chevelu stimulerait la repousse des cheveux.

RÉFÉRENCES et LIENS

(1) “Drug-induced diseases: prevention, detection, and management”, Tisdale J, American Society of Health-System Pharmacists, 2005.

(2) “Androgen deprivation therapy complications.”, Allan CA, Endocr Relat Cancer. 2014 Aug;21(4):T119-29

(3) “Emerging potential of parenteral estrogen as androgen deprivation therapy for prostate cancer”, Shah S, South Asian J Cancer. 2015 Apr-Jun; 4(2): 95–97.

(4) “Transdermal estradiol therapy for advanced prostate cancer–forward to the past?”, Ockrim JL, J Urol. 2003 May;169(5):1735-7.

(5) “Molecular and kinetic basis for the mixed agonist/antagonist activity of estriol.”, Mol Endocrinol. 1997 Nov;11(12):1868-78.

(6) “Pharmacology of Estrogens and Progestogens — Influence of Different Methods of Administration” by Kuhl, from Climacteric, 2005;8 Suppl 1:3-63

(7) “Healthcare of the Transgender Patient V. 3“, Powers W. MD, Oct 2017.

(8) “Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5.”, Hedlund PO, Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):220-9.

(9) “ Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol.”, Jones TM, J Clin Endocrinol Metab. 1978 Dec;47(6):1368-73.

(10) “ The effect of oestrogen administration on plasma testosterone, FSH and LH levels in patients with Klinefelter’s syndrome and normal men.” Smals AG, Acta Endocrinol (Copenh). 1974 Dec;77(4):765-83.

(11) “What Went Wrong With MTF Hormonal Therapy?“, Cosgrove, B.

(12) “Oral vs Transdermal Estrogen Therapy and Vascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis.”, Mohammed K. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov;100(11):4012-20. doi: 10.1210/jc.2015-2237.

(13) “Rutin for Prevention of Thrombosis in MTF Transsexual Hormone Therapy“, Cosgrove B, Nov 2017.

(14) “Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells.”,Simoncini T, Mannella P, Fornari L, et al., Endocrinology. 2004 Dec;145(12):5745-56. Epub 2004 Sep 9

(15) “Safety and benefit considerations for menopausal hormone therapy”, Pickar JH, Expert Opin Drug Saf. 2017 Aug;16(8):941-954. doi: 10.1080/14740338.2017.1343298. Epub 2017 Jun 30.

(16) Mildred Brown Ph.D., personal communication, 1997.

(17) “Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg).” Contraception. 2011 Dec;84(6):565-70. doi: 10.1016/j.contraception.2011.03.014. Epub 2011 May 11.

(18) Callie Amber Foxx, private communication, Nov. 2, 2017.

(19) “Subcutaneous Injection of Testosterone Is an Effective and Preferred Alternative to Intramuscular Injection: Demonstration in Female-to-Male Transgender Patients”, Spratt, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 7, 1 July 2017, Pages 2349–2355, https://doi.org/10.1210/jc.2017-00359

(20) Online Facebook Group, “The MTF Trans HRT Hormone Forum“, founded Dec. 2014, membership approx 9800.

(21) “Preliminary results of a prospective, double-blind placebo-controlled study and an open label trial indicates that depressive mood symptoms increase in women treated with GnRH agonist therapy for endometriosis.”, “Depressive symptoms associated with gonadotropin-releasing hormone agonists.”, Warnock JK, Depress Anxiety. 1998;7(4):171-7.. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9706454

(22) “Hormone therapy for transgender patients”, Unger C, doi: 10.21037/tau.2016.09.04

(23) “Effects of high dose oestrogen therapy on circulating inflammatory markers”, Wilson R, Maturitas 62 (2009) 281–286.